中国CRISPR基因编辑技术治疗重度β-地中海贫血患者取得重大进展

地中海贫血（简称地贫）是全球分布最广、累及人群最多的单基因遗传病之一。在中国，部分南方省份是地贫高发区，人群地贫基因携带率甚至可高达20%以上。β-地贫是地贫最主要类型之一，在过去的几十年里治疗进展缓慢。造血干细胞移植长期以来是唯一可以根治β-地贫的方法，但异基因移植短期和长期合并症多，并非理想治愈方法，亟需更加有效和安全的治疗方法。而且，大量地贫患者由于身体条件耐受性差、自身抗体高发等原因使得不能接受移植。将自体造血干细胞经“基因校正”后回输到患者体内，可以克服异基因移植的高合并症及供者来源等难题，而基因编辑技术的进展正在让这种治疗策略成为现实。

中南大学湘雅医院付斌教授与上海邦耀生物科技有限公司（以下简称“邦耀生物”）合作的一项IIT（研究者发起的临床研究）中，一例接受CRISPR基因编辑治疗的β0/β0型重度地贫患儿目前已经脱离输血依赖3年，据研究团队介绍，这也是“世界首例”报告的CRISPR基因编辑治疗β0/β0型重度地贫儿童患者的成功临床结果。通过这种创新基因治疗，地贫患者有望实现一次治疗、终生“治愈”的效果。

基因治疗将如何造福广大遗传性血液疾病患者？作为率先受益于这一新兴技术的疾病，目前β-地贫基因治疗的策略与最新进展有哪些？基因治疗能否逐渐成为地贫治疗的主流选择？作为遗传性血液疾病的领航专家之一，付斌教授分享了他的临床经验、创新疗法研究成果，以及对于治疗发展趋势的洞见。

付斌教授说到：地贫实际上是珠蛋白基因异常导致的红细胞在骨髓腔中早期凋亡（即早期溶血），而珠蛋白基因突变的多样 性导致了多种类型的地贫。临床上常见的地贫有α-地贫和β-地贫这两种类型，分别是因α、β珠蛋白肽链合成障碍造成。针对地贫的治疗我们经历了几个时代的变迁，单纯的输血+去铁治疗，无论是临床疗效（包括生存质量和生存期限）、安全性还是患者的依从性，都存在较大改善空间。不同的基因治疗方式有望从源头纠正基因异常。

目前针对地贫的基因治疗策略包括：替代治疗、代偿治疗以及基因修复，具体而言：

• 基因替代治疗是指利用正常基因取代患者的异常基因。
• 而由于血红蛋白基因位点非常复杂，其调控机制至今仍未研究透彻，因此科学家们想到了通过促进胎儿血红蛋白（通常情况下这一蛋白在胎儿出生三到六个月后表达逐渐关闭）重新恢复表达，从而对疾病进行治疗的策略，这就是代偿策略。这一策略也正是目前海内外多家公司正在关注的地贫治疗策略之一。
• 基因修复策略，是指采用基因编辑或者重组手段等将相关基因进行完整原位修复，这也是目前最为理想的基因治疗策略。

通过这三种策略，我们能够将不正常的基因系统完整替换掉，从长期持续疗效、治疗安全性、并发症发生风险等角度而言，这样一种整体更换式的基因治疗，这或许是β地贫最优化的治疗策略，理论上更有可能帮助患者达到理想的状态。

除基因治疗外，治疗地贫的创新药物，如红细胞调控的小分子药物、促红细胞生成药物等也在不断涌现，地贫的整体控制手段正越来越多。不过截至目前为止，我认为地贫最稳定可靠的治疗手段或许还是基因治疗。

目前付斌教授与邦耀生物合作开发的在研疗法主要是利用基因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰，修饰后的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新和分化重建修饰细胞群体，从而达到治疗血液系统疾病的目的。他们研发的这款造血干细胞基因编辑疗法更为高效、便捷和安全，具有靶向性好、安全性高、作用范围广、治疗效果显著等优势，且相比现有技术能够大幅降低成本。

付斌教授

中南大学湘雅医院血液科 副主任医师

★ 湖南省遗传学会罕见病专业委员会 副主任委员

★ 中南大学湘雅医院骨髓衰竭性疾病专病联盟 理事长

★ 湖南省骨髓衰竭性疾病协作组 组长

★ 湖南省医师协会血液科医师分会 委员

★ 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 委员

★ 中国骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤工作组专家委员会 委员